試驗數(shù)量五年來首降！PD-(L)1進入存量比拼時代

在全球投融資環(huán)境趨緊、創(chuàng)新藥政策變化等多重因素影響下， PD-1/PD-L1單抗藥物研發(fā)初現(xiàn)降溫跡象。Nature Reviews Drug Discovery（《自然綜述：藥物發(fā)現(xiàn)》）披露的數(shù)據(jù)顯示，2022年，全球PD-1/PD-L1免疫療法臨床試驗數(shù)量下滑，為近5年來首次。

國產(chǎn)PD-1/PD-L1廠商2021年以來陸續(xù)終止部分在研管線，是2022年全球臨床試驗數(shù)量回落的重要原因之一。隨著研發(fā)熱度降溫，靶點同質(zhì)化嚴重的國產(chǎn)PD-1/PD-L1單抗賽道或正進入存量比拼時代。

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青僑陽光基金經(jīng)理林偉對第一財經(jīng)表示，經(jīng)過長時間探索，PD-1/PD-L1單抗在腫瘤治療方面的邊界已被基本探明，對新市場的發(fā)掘越來越難以獲得突破性進展，國產(chǎn)藥企當前要做的更多是在已有領(lǐng)域精耕細作；另一機構(gòu)分析人士也認為，獲批適應(yīng)癥數(shù)量及差異化優(yōu)勢將成為PD-1/PD-L1藥物廠商致勝關(guān)鍵。

臨床試驗數(shù)5年來首降

在全球腫瘤免疫療法臨床試驗的單一療法和聯(lián)合療法中，PD-1/PD-L1免疫療法一直占據(jù)主導(dǎo)地位。不過這一趨勢已悄然出現(xiàn)改變。

Nature Reviews Drug Discovery披露的數(shù)據(jù)顯示，2022年，靶向T細胞的免疫調(diào)節(jié)劑（TIM）的臨床試驗在2022年首次出現(xiàn)下滑，主要原因是以PD-1/PD-L1為主的TIM單抗數(shù)量同比下降9.5%，其中，PD-1/PD-L1、TIGIT單抗臨床試驗數(shù)量分別較上年減少10.30%和5.6%，PD-1/PD-L1單抗II期臨床試驗數(shù)量更是出現(xiàn)近5年來首次下降。

PD-1/PD-L1單抗是針對腫瘤細胞逃逸T細胞攻擊機制開發(fā)的一種抗腫瘤藥物，通過阻斷PD-L1和PD-1的相互作用，重新恢復(fù)T細胞對腫瘤的攻擊能力。以此為基礎(chǔ)開發(fā)的免疫療法在腫瘤治療領(lǐng)域具有廣譜效果，在肺癌、腎癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤等多種腫瘤治療方面均顯示顯著療效。

默沙東的Keytruda（K藥，帕博利珠單抗）是最具代表性的PD-1/PD-L1抗體藥物，2022年銷售額突破200億美元。醫(yī)藥市場調(diào)研機構(gòu)Evaluate Vantage預(yù)測，從2014年9月獲批上市到2028年，K藥累計銷售額或?qū)⒊^2560億美元，直逼“藥王”修美樂。

K藥的巨大成功也讓各大藥企意識到了該靶點的巨大潛力。自2017年起，PD-1/PD-L1靶點臨床試驗數(shù)量激增。據(jù)Nature Reviews Drug Discovery一篇報告，至2021年底，全球有5683項臨床試驗正在評估PD-1/PD-L1單抗作為單藥療法或與其他療法聯(lián)合使用，其中4897項處于活躍狀態(tài)，較2017年增加了278%。

2022年，全球PD-1/PD-L1抗體藥物市場規(guī)模約為387.64億美元，獲批上市的PD-1/PD-L1抗體（包括雙抗）共計22款。而隨著市場滲透率提升，行業(yè)整體增速呈逐年下降趨勢。

國內(nèi)市場已成紅海

國內(nèi)PD-1/PD-L1單抗藥物產(chǎn)業(yè)近年經(jīng)歷了從藍海到紅海的快速轉(zhuǎn)變。

由于創(chuàng)新藥審批制度近年相對寬松，PD-1/PD-L1單抗通過小樣本末線單臂適應(yīng)癥即可快速獲批上市，相比此前的替尼類小分子藥物臨床門檻顯著降低，從IND到獲批時間也縮短了4-5年，國產(chǎn)PD-1/PD-L1抗體藥物研發(fā)數(shù)量一度出現(xiàn)爆發(fā)式增長。

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）在《中國新藥注冊臨床試驗現(xiàn)狀年度報告（2021年）》中指出，國內(nèi)創(chuàng)新藥臨床試驗聚焦于熱門靶點的現(xiàn)象頗為突出，當年臨床試驗數(shù)量最多的靶點為PD-1、PD-L1、HER2等，分別有84項、68項及57項，其中PD-1和PD-L1靶點Ⅲ期臨床試驗分別高達36項和21項，高于其他靶點。

與此同時，在百濟神州（688235.SH、06160.HK）、信達生物（01801.HK）等頭部企業(yè)的帶動下，國產(chǎn)PD-1/PD-L1單抗上市數(shù)量快速增長，幾乎占據(jù)了半壁江山。

但由于整體競爭力不及進口品牌，加上靶點同質(zhì)化嚴重，行業(yè)競爭迅速趨于白熱化。在醫(yī)保談判的重壓下，國產(chǎn)PD-1/PD-L1單抗藥物價格在2020年末出現(xiàn)大幅下降，最低甚至已降至千元左右，市場對于國內(nèi)PD-1/PD-L1單抗藥物千億前景預(yù)期開始縮水。

對此港股創(chuàng)新藥企思路迪（3D MEDICINES；01244.HK）董秘對第一財經(jīng)表示，競爭加劇是行業(yè)發(fā)展的必經(jīng)階段，眾多參與者的介入恰恰證明PD-1/PD-L1單抗領(lǐng)域的回報還是“非?？捎^”，并沒有外界想象的那么悲觀。

更多廠商則選擇了審慎策略。2021年CDE《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》下發(fā)后，不少靶點同質(zhì)化明顯的PD-1/PD-L1單抗在研項目陸續(xù)終止。

存量比拼時代？

隨著研發(fā)熱度降溫，PD-1/PD-L1藥物或進入存量比拼時代，國產(chǎn)廠商如何擴大“勢力范圍”？

林偉表示，目前國內(nèi)PD-1/PD-L1單抗的降價已基本結(jié)束，行業(yè)格局也逐漸定型，發(fā)展前景將趨于穩(wěn)定，未來產(chǎn)品有效性、適應(yīng)癥的需求潛力以及銷售團隊的能力將是PD-1/PD-L1單抗產(chǎn)品的核心競爭力。另一機構(gòu)分析人士則認為，除了適應(yīng)癥數(shù)量，產(chǎn)品差異化優(yōu)勢也是致勝關(guān)鍵之一。

國產(chǎn)PD-(L)1單抗龍頭中，百濟神州持續(xù)推動替雷麗珠單抗適應(yīng)癥不斷擴容和升線，2023年上半年，這一核心產(chǎn)品實現(xiàn)18.36億元的銷售額，同比增速超過45%。據(jù)悉，替雷利珠單抗上市以來已先后獲批了11項適應(yīng)癥，其中9項被納入醫(yī)保，是目前獲批適應(yīng)癥最多的國產(chǎn)PD-1單抗。

君實生物（688180.HK；01877.HK）一方面積極開展特瑞普利單抗聯(lián)用ADC藥物的臨床試驗，同時積極布局海外市場，是首個向美國FDA提交上市申請的國產(chǎn)PD-1單抗藥物。民生證券在近期研報中稱，隨著ADC藥物的快速興起，PD-1/PD-L1聯(lián)用ADC治療圍手術(shù)期患者的臨床試驗越來越多，或成為PD-1/PD-L1單抗未來新“戰(zhàn)場”。

此外，思路迪在皮下注射PD-L1單抗藥物領(lǐng)域獲得突破，首個商業(yè)化產(chǎn)品恩維達是全球腫瘤治療領(lǐng)域唯一一款單域抗體藥物。解決靜脈不耐受腫瘤患者的剛需，用量低，簡單、便捷成為該款產(chǎn)品一大特色。根據(jù)思路迪半年報預(yù)告，2023年上半年恩維達預(yù)計實現(xiàn)收入3.52億元，同比增長超過70%。

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