深度調研︱七成上市罕見病藥納入基本醫保，患者“用藥難”問題依然嚴峻

目前，在境內已上市的罕見病藥品中，已有七成納入國家醫保目錄。在近兩年的醫保談判現場，高值罕見病用藥的“靈魂砍價”事件也從未缺席。7月以來，隨著新一輪“國談”啟動，第一財經了解到，已有一些罕見病上市新藥開始籌備申報。

然而，受“50萬不談，30萬不入”的準入限制，高值創新藥通過大幅打折進入醫保仍為個例。在業界人士看來，“靈魂砍價”對于行業生態也并非一定利好。與此同時，在“天價孤兒藥”的光環下，更多的罕見病用藥保障問題可能被掩蓋。

浙江省醫療保障研究會副會長王平洋說，當年高值藥諾西那生鈉在進入醫保后，僅一年時間，用了2.6倍的費用（銷售額）使得10倍的患者使用了40倍的藥品，實現了患者、企業、醫保三方的共贏。這是一個非常好的例子，但只適用于價格相對比較便宜、患者人群相對比較大的藥品。

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擁有全球渠道優勢的創新藥企對于“降價換市場”的熱情也有轉冷跡象。一名罕見病行業資深企業界人士對第一財經表示，目前，《第一批罕見病目錄》中仍有十余款高值藥沒被納入基本醫保，一些特效藥明顯不符合當前基本醫保的準入門檻，在今年下半年地方醫保待遇清單逐漸取消的背景下，一些沒有進入“國談”的藥品面臨退出中國市場，比如目前唯一用于治療黏多糖貯積癥IVa型的唯銘贊。此外，隨著中國罕見病新藥上市加快，對于在全球市場尚未取得足夠盈利的國際藥企而言，在華降價意愿只會越來越低。

對于更大比例的罕見病群體而言，煩惱的往往不是“天價藥”，而是平價藥是否能夠獲得充足和公平的保障。

“有的已納入基本醫保的藥品并沒有罕見病適應證，有的在失去‘國談藥’身份后，沒法門診報銷，有的國產仿制藥比進口原研藥價格高出5~8倍，而進口藥可能又面臨國外囤積抬價、海關限制等因素。”北京蝴蝶結結節性硬化癥罕見病關愛中心會長、中心主任劉金柱告訴記者。

第一財經記者近日從多名罕見病患者、藥企人士、臨床醫生和醫保專家處了解到，在罕見病群體“用不起藥”“用不上藥”的背后，既與高值藥難以獲得可持續性的支付保障以及談判藥進院難等問題有關，也緣于平價藥超說明書使用、地區供應不均衡、門診報銷受阻等。

要想解決這些問題，前述各方人士有兩點共識：一方面，需要完善罕見病保障的頂層設計，比如通過立法推動社會各方的資源傾斜；另一方面，需要通過多元創新的籌資和支付手段，保證藥企獲得穩定的利潤回饋，讓藥品價格真正體現其真實價值。

“同病不同價”：超適應證用藥難題待解

一項業界權威專家聯合調研的結果顯示，針對第一批罕見病目錄內的102種罕見病，目前在中國上市并公開價格的藥品有192種，其中不高于2萬元/年的藥品最多，有152種，高于100萬元/年的僅8種。而從全球來看，根據沙利文今年發布的行業報告，目前僅有5％的罕見病存在有效的治療方式。

換言之，對于更多罕見病患者和家庭而言，用藥開支主要為對癥治療和平價特效藥的長期使用。而對于這類群體，“患寡也患不均”是他們的主要用藥困擾。

“患寡”即治療藥物十分有限，藥企掌握價格的主導權，部分藥品“有藥開不出”；“患不均”則指“同病不同價”，即超適應證用藥以及基本醫保目錄中的藥物喪失國談身份后，無法用醫保和在門診報銷。

以結節性硬化癥為例，據劉金柱介紹，目前該疾病無特效藥，但對于疾病引起的腫瘤類常見并發癥，有兩款臨床效果良好的治療藥物：西羅莫司和依維莫司。

“這兩種藥屬于基本醫保中的乙類藥，但各有支付困境。”劉金柱說，西羅莫司進入中國市場時間久，除了進口輝瑞藥，還有兩款國產仿制藥，價格更低，但由于說明書并無罕見病適應證，結節性硬化患者去醫院開藥，無法用醫保報銷；依維莫司有罕見病適應證，但因為今年還在專利保護內，沒有國產仿制藥，這款諾華的進口藥在降價了一半以上之后，市場價依然很高。加之臨床用量更大，患者需要終身給藥以緩解癥狀，開支對于普通家庭依然不是個小數字。

系統性硬化癥患者小李就面臨類似問題。她告訴記者，目前硬皮病有兩種治療常見并發癥的藥物，一種是主要用于治療特發性間質性肺病變的吡非尼酮，一種是風濕類的常見病用藥雅美羅（托珠單抗），兩者均在基本醫保目錄中，其中后者在國外已“老藥新用”，拓展了硬皮病適應證。但中國市場上，這兩款藥的說明書均不包含硬皮病，患者需要全自費買藥。

超適應證用藥在罕見病領域有多常見？北京大學第一醫院原副院長、中華醫學會罕見病分會名譽主委丁潔近日在“2023年罕見病合作交流會”上援引前述業界權威專家聯合調研說，在第一批罕見病目錄里121種疾病、102類藥品中，有接近40％的藥物屬于超說明書使用。這意味著有相當比例的“老藥”在一線臨床中證明了其對罕見病患者治療的有效性，但種種原因之下，藥品說明書并未顯示相關適應證。

丁潔告訴記者，該現象導致醫生即便可以依據專家共識、指南等規范性文件開藥，也面臨無法律保障、事后追責等風險，而患者則無法享受醫保報銷政策。

根據國家醫保局2022年出臺的“談判藥品續約規則”，部分新增適應證的創新藥可以不用重新談判，而是通過“簡易續約”規則直接納入醫保。

近期2023年版“談判藥品續約規則”發布。其中明確，對未達8年的談判藥，連續協議期達到或超過4年的品種以簡易方式續約或新增適應證觸發降價的，降幅減半。

“我們看到政策上還是在鼓勵創新，希望在今年談判過程中見到更多有利于產業發展的結果。”中國醫藥創新促進會秘書長馮嵐說。她回憶稱，前幾年的政策，在藥品新增適應證談判時降幅非常大，很多產品降幅超過50%，業內人將藥品新增適應證進醫保看作是產品的第二次醫保準入，尤其在罕見病藥品領域，產品的特殊性，使得資本、社會對于罕見病藥物的未來充滿了擔憂。

但數據顯示，截至目前，新適應證通過“簡易續約”進入醫保目錄的，多為腫瘤類創新藥。這也意味著，企業在罕見病領域依然缺少新增適應證的動力。

南開大學衛生經濟與醫療保障研究中心主任朱銘來教授在接受第一財經采訪時表示，如果在價格穩定的情況下，通過適應證擴大讓藥企的藥品銷量市場擴大、收入利潤增大，企業是樂見其成的。所以各方博弈的焦點在于擴大適應證之后，藥品定價如何變化，變化的幅度大概有多大。

“目前，國家醫保局對于醫保目錄內藥品在擴大適應證后價格的調整，都會經過科學論證。但在擴大適應證準入上，仍堅持相對謹慎、趨于嚴格的原則。”朱銘來說。

事實上，第一財經了解到，隨著支付改革，如果已新增罕見病適應證，那么企業會考慮將其納入醫保，但關鍵堵點卡在了“新增”上。

前述企業界人士解釋說，目前，國內新增適應證均需要重新開展三期臨床。其中，如果是針對罕見病目錄內的疾病，可以通過國際多中心臨床或者上市后補臨床，加速審批。但總體而言，企業在決策時難免會首先考慮：同樣是新增適應證，為何要選取市場小的群體？退一步來說，即使選擇了罕見病賽道，臨床研究也困難重重。比如，符合要求的受試者招募存在困難；對于一些兒童類用藥，國外認可，真實世界研究用以快速審批通過新增適應證，但國內真實世界研究仍處在起步階段。

美國FDA臨床原高級審評員、思路迪醫藥首席醫學官肖申進一步對記者表示，中國罕見病患者基數大，加之罕見病在各個國家的發生率、發生機理等均不一定一樣，對于新興開展的多中心臨床試驗，跨國藥企可能會同步在中國開展，如此一來，新增適應證能夠實現境內外同步上市；但對于歷史上中國患者沒有參與或者參與比例不大、有關藥品新增適應證的臨床試驗，企業可能出于政策吸引力不夠、市場小、利潤率不高等方面考慮，放棄來到中國市場，進而出現“國外注冊但國內尚未注冊相關適應證”的情況。

“西羅莫司屬于國內外均為注冊相關罕見病適應證的‘老藥’。據我了解，華北制藥曾經開展過三年臨床，最后放棄了。現在中美華東也在開展，但由于臨床前研究數據以兒童最為完善，這個新增適應證即便獲批，也無法用于成人。而目前，距離西羅莫司在治療結節性硬化臨床一線應用已逾十年。”劉金柱說。

進口特效藥的“可望而不可即”

基于第一批罕見病目錄，目前在中國上市的罕見病藥物（103個）已有七成進入基本醫保（73個）。但在剩下三成藥物中，一些高臨床價值新藥開始放棄醫保甚至選擇退出中國市場，其中部分藥物國內或暫無仿制藥可替代。同時，仍有逾90種全球上市的藥物“境內無藥”。

以百傲萬里2010和2009年在境內上市的兩款高值罕見病用藥鹽酸沙丙蝶呤片（產品名：科望）和依洛硫酸酯酶α（產品名：唯銘贊）為例，二者均未進入基本醫保，前者涵蓋罕見病目錄種苯丙酮尿等三種適應證，年治療費用約46萬元，后者是治療IVa型黏多糖貯積癥的特效藥，年治療費用約36萬元。

隨著這兩款藥注冊有效期將至，企業均已公開稱“計劃不再續約”。其中，科望的仿制藥或于近期在國內上市，但唯銘贊卻是目前全球唯一一款治療該類患者的藥物，如果該款藥退出中國市場，患者家庭只能通過代購途徑購買。業界普遍認為，企業這一決定或與地方醫保待遇清單取消相關。

2019年7月，國家醫保局發布《關于建立醫療保障待遇清單管理制度的意見（征求意見稿）》，規定地方原有15%醫保目錄乙類藥品調整權收歸中央，擁有3年過渡期。

前述兩款藥物此前均被納入一些地方醫保，但隨著地方待遇清單取消，如果企業不愿意降價進入國家基本醫保，動輒每年百萬元的藥物支出，可能讓患者放棄已進入中國市場的“救命藥”，進而導致企業實際市場需求“縮水”。

“據我了解，僅黏多糖就分為7型，每一型都有不同的對應藥物，且都是高值藥，生產研發成本高，加之患者人數極少，Ⅰ型和Ⅳ型患者大約都是100多（人），Ⅱ型大概300多（人），國談企業基本過不了‘50萬不談，30萬不入’的門檻。”前述接受第一財經采訪的企業界人士說，去年，黏多糖Ⅰ型對應的特效藥，即賽諾菲的艾而贊，Ⅱ型對應的特效藥，即北海康成通過授權引進的海芮思，通過形式審查，但沒有獲得談判資格（50萬不談）。

值得關注的是，隨著近年來罕見病用藥審查審批加速，藥企對罕見病高值新藥進入“國談”的意愿卻更小了。

“這并不難理解。”前述企業界人士進一步表示，對于國際藥企研發的新藥，如果在中國境內外同步上市，企業還沒有回收生產研發成本，更擔心中國定價影響到全球定價；而對于國內企業而言，投入回報周期更長。

那么，為何此前一些在國際市場已上市多年，或已取得盈利的罕見病藥物，在進入中國市場后，同樣“以價換量”的意愿不高呢？該企業界人士認為：“目前確診患者人數極少，很難以價換量。企業還需要長期投入免費診斷、醫患教育、患者援助，成本比常見病更高。”

劉金柱提及另一種原因“國內已有仿制藥”。“我們病友從土耳其、意大利和法國等代購原研藥，便宜時五六百元，貴則七八百元，但國內仿制藥有的賣到了近6000元。”他說。

沒有打通的“最后一公里”

當罕見病藥品進入基本醫保后，如果地方醫療機構和醫保定點藥店的配置率低，患者會依然苦惱于“無藥可用”。與此同時，由于罕見病用藥的支付保障分布在大病、特藥、門統、救助等多項政策中，且地方差異大，如果某地的統籌保障程度不足，患者仍會陷入“用不起藥”的境地。

一位天津肺動脈高壓患者告訴記者，2020年進入國家醫保目錄的四種藥包括波生坦、馬昔騰坦、利奧西呱、司來帕格，但目前它們在天津均存在報銷比例比較低（國談藥報銷55%）且進院依然困難等問題。

“幾家三甲醫院都是兩種藥物進院，有的還是臨采，患者經常遇到藥房沒有藥的情況。病情較重的患者需要服用三聯用藥，一個醫院不能滿足患者拿藥的劑量。”該名患者說，根據病情的輕重，當地患者每月的藥費大約4000~10000元，經濟壓力很大。

因“靈魂砍價”而被公眾所了解的SMA治療藥物諾西那生注射液也面臨同樣的進院難問題。根據華北理工大學附屬人民醫院會診中心主任宋海調研，從全國來看，諾西那生鈉注射液在地級市的進院率僅為43.5％，而且地區差異很大。進院比較好的是珠三角和長三角地區，以廣東和江蘇比較突出，但這兩省分別仍有3個和1個地級市沒有醫院進藥；而在華北、東北、西南和西北等地區，醫院進藥情況較差。以山西為例，僅省會太原市有3家醫院進藥，其他8個地級市均沒有醫院進藥。

國談藥落地存在哪些困難？武漢大學全球健康研究中心研究員崔丹認為，這主要是因為“三醫”不聯動。至于所謂的“掛網滯后”“藥事委員會開會的滯后”“藥占比（藥費占患者治療總費用的比例）考核”“1500種配備數量限制”等，大部分是托詞。

她舉例說，比如藥占比考核，醫保和衛健兩部門都說不考核了，但醫院還是會牢牢抓住不放，在藥品零加成和醫保總控的背景下，藥品費用會影響整個醫療機構的盈利。一家醫療機構如果預付總額為1億元，因為藥品沒有利潤，藥占比越高意味著醫院能夠贏利的部分占預付總額比例越低。故而，醫院管理者會希望減少高價格藥品，將藥占比控制在相對小的范圍。崔丹說：“零加成降低了創新藥進院動力，醫保總控形成進院阻力。”

同時，按疾病診斷相關分組（DRG）/病種分值（DIP）的醫保支付方式改革進一步加劇了“用量小、價格高，大部分帶有國談藥身份”的罕見病藥品進院阻力。

中國社科院經濟所教授王震解釋說，這是一種按照分組平均值支付的模式。如果罕見病治療費用顯著高于平均值，就成了高費率的病例了，對醫院而言就意味著虧本，所以醫院沒有多大動力用高價藥。即便DIP支付模式下，可以對超過15個病人的罕見病進行單獨分組定價，但一個地區一類罕見病患者人數能否達到15個也是個問題。

雖然各地都有特病單議的限額，但不同地區限額有所差異。比如有的地區為總住院費用的1%，有的地方則為1‰。“當該地罕見病病例少也就罷了，如果罕見病患者多，一下花掉5倍、10倍怎么辦？因為1萬個病例只有5%的病例能夠申請特病單議。”王震說。

另一個加劇“國談”罕見病藥品進院困境的原因則與NMPA準入和醫保準入的時間間隔縮短有關。崔丹說，在前述背景下，罕見病藥品價格高是確定的，但高價是否具有高臨床價值還有待時間檢驗。因此如果進購大量的“國談”罕見病創新藥，對醫療機構而言存在績效和臨床價值的雙重風險。

“雙通道”是國家層面近年來為緩解罕見病藥品入院難困境的一個重要措施，但實際落地情況卻不盡如人意。

“首先，多地對定點醫院的資質要求較高、數量要求不一；其次，缺少一些細節性的政策‘末梢’，而這些政策往往關乎藥店收益。比如，一些罕見病藥品需求少但必須長期低溫保存，那么藥店購置冷鏈設備、用電的成本如何去彌補？如此一來，藥店的積極性顯然不高。”丁潔對記者表示。

崔丹進一步分析稱，由于“雙通道”政策是在總結地方經驗的基礎上形成的，所以既往存在一些“特殊”管理通道省份容易同28號文件銜接；既往沒有“特殊”管理通道的省份就需要與門慢門特門重進行銜接或者需要構建專門的新雙通道管理機制。

根據中國醫藥商業協會對全國2000余家藥品連鎖零售門店的監測數據，2017~2020年，這2000余家藥店銷售的第一批談判藥品銷售額至多占同期醫院渠道的不到4％。

難以開啟的“第一公里”

目前，罕見病超過90%缺乏有效的藥物治療，不過這類群體中也有部分面臨“用藥難”問題——“同情用藥”如何參與。多名罕見病患者告訴第一財經記者，同情用藥可能是患者獲得更好生存改善的一種途徑或捷徑，即便只是安慰劑并可能產生不良反應，也愿意為之一試。

馮嵐對記者說，同情用藥是罕見病領域今后很重要的政策，同時也是國家層面在不斷完善的領域。從全球來看，將近一半同情用藥的使用都是在罕見病領域，因為罕見病患者更需要同情用藥。目前，北京協和醫院以及一些臨床機構也想方設法針對不同的罕見病病人，嘗試通過同情用藥的方式讓患者有藥可用。

不過，中國關于同情用藥的法律制度還不是很健全。馮嵐說，雖然我們有藥品管理法，去年在“藥品管理法實施條例（征求意見稿）”中也提到了同情用藥，但這些管理制度只限于對申辦方，只能由企業向CDE（國家藥監局藥品審評中心）發起申請，經CDE批準同意后，才可以給予患者同情用藥。

“其實在很多國家同情用藥的發起者來自臨床醫生，醫生根據病人不同的需求和實際情況進行甄別。針對同情用藥對象的規模，有時由醫生自己發起同情用藥申請，有時醫生可以聯合企業一起發起。”馮嵐認為，要根據不同的情況、不同的人群和不同的緊迫程度來發起同情用藥。

美國就是以臨床醫生為申請者開啟同情用藥的國家之一。肖申對記者介紹說，美國“同情用藥”開展較早，其中有幾個關鍵性標準，或對國內有借鑒意義。第一，同情用藥不能商業化，患者招募只能通過臨床醫生而不能通過藥企；第二，限制患者人數以及其他變量；第三，監管機構會事先對藥物安全性做出評估。

然而，著色性干皮病關愛中心理事、一名患兒母親張慧茜則對記者提出另一層擔憂：目前，國內對于無藥可醫的罕見病，無論是疾病研究還是臨床試驗，抑或是藥企和資本市場的關注度，都聚焦于罕見病目錄內的疾病，這也意味著目錄外的罕見病很難開啟用藥及治療的“第一公里”。

丁潔也對第一財經稱，2018年，第一批罕見病目錄的推出是非常有意義的，因為那時候中國很多罕見病沒有基礎數據，現在積累了更多相關研究，目錄所涵蓋的疾病種類以及我國對于罕見病的定義均需要與時俱進地進行重新調整。同時，不應該將目錄作為罕見病相關政策或者社會資源傾斜的唯一依據。

第一財經近日從中國罕見病聯盟執行理事長李林康處獲悉，第二批罕見病目錄有關部門正在積極推進，該版目錄仍將以“有藥可醫”的疾病種類為主。

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