今日看點：首個國產新冠口服藥提交上市申請 試驗設計爭議重重

文｜財新 戚展寧（見習）

【資料圖】

真實生物的抗新冠小分子口服藥阿茲夫定提交上市申請，成為國內首個“沖線”選手。

7月15日午間，真實生物發(fā)布阿茲夫定片治療新冠肺炎適應癥注冊III期臨床試驗結果，結果顯示，首次給藥后第7天臨床癥狀改善的受試者比例為：阿茲夫定組40.43%，安慰劑組10.87%。

真實生物表示，該臨床試驗結果達到預期，近日已正式向國家藥品監(jiān)督管理局提交上市申請。中國臨床試驗注冊中心上的注冊信息顯示，“評估阿茲夫定片治療新型冠狀病毒感染肺炎的成年患者的隨機、雙盲、平行、對照臨床試驗”在2020年5月9日注冊，試驗至今已超過2年。

公司稱，支持阿茲夫定上市申請的關鍵Ⅲ期注冊臨床試驗結果顯示，阿茲夫定片可以顯著縮短中度的新型冠狀病毒感染肺炎患者癥狀改善時間，提高臨床癥狀改善的患者比例，達到臨床優(yōu)效結果。

具體而言，首次給藥后第7天臨床癥狀改善的受試者中，阿茲夫定組占40.43%，安慰劑組占10.87%（P值<0.001），受試者臨床癥狀改善的中位時間阿茲夫定組與安慰劑組有極顯著統(tǒng)計學差異（P值<0.001）。

真實生物指出，在抑制新冠病毒作用上，阿茲夫定具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除時間為5天左右；安全性上，阿茲夫定片總體耐受性良好，不良事件發(fā)生率阿茲夫定組與安慰劑組無統(tǒng)計學差異，未增加受試者風險。

消息甫出，阿茲夫定概念股股價大幅下跌。截至15日收盤，與真實生物簽署經銷協(xié)議的新華制藥下跌5.3%，簽署加工生產協(xié)議的華潤雙鶴和奧翔藥業(yè)均下跌10%，阿茲夫定原料藥相關企業(yè)拓新藥業(yè)也下跌10%。

這與前述三期臨床結果備受質疑有關。

首先，三期臨床試驗的主要終點是“改善臨床癥狀”，這與藥監(jiān)部門推薦的“危重癥發(fā)生率或全因死亡率”不一致。

今年2月國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗技術指導原則（試行）》（下稱“指導原則”）指出，在輕型、普通型新冠肺炎治療研究中，首先推薦在適當時間點（例如，至少 28 天）發(fā)展為重型、危重型的發(fā)生率或全因死亡率作為主要療效終點，也可選擇在適當?shù)臅r間內評估至持續(xù)臨床恢復的時間。

而對于重型、危重型新冠肺炎的臨床研究，主要終點首選適當時間點（如4-8 周）的全因死亡率，臨床改善/恢復時間作為終點“也被認為是可以接受的”，但“需在方案中事先定義且改善程度應有明確臨床意義”。

一位參與阿茲夫定臨床試驗的人士對此評價道，從治療新冠的數(shù)據(jù)看，該藥物不會優(yōu)于目前已上市的抗新冠病毒藥物。“僅憑癥狀改善（作為主要終點）是無法通過評價的，5天的病毒清除時間，跟沒有治療的差異不大，而且清除標準也沒有給出。”

不愿具名的病毒學專家告訴財新，癥狀改善作為臨床終點沒有說服力，更受業(yè)內認可的臨床終點是降低28天內全因死亡率。“新冠癥狀的改善需要一個臨床狀態(tài)順序等級量表來衡量，但目前還沒有一個公認的量化標準。”

其次，真實生物在臨床試驗結束前后對臨床終點有所調整。

一名在跨國藥企從事臨床研究的人士告訴財新，本次真實生物披露的主要臨床終點與4月份流出的公司專家交流會紀要的不同，這種臨時換終點可能牽涉到樣本量的更改。

此前，一份真實生物專家交流會紀要流出，會議指出上述臨床試驗的主要終點是病毒載量的下降，其在中國臨床試驗注冊中心登記時的主要終點也是“給藥第7、14天時，新型冠狀病毒載量較基線的變化”。多位受訪行業(yè)人士均認為，臨床終點的調整或因數(shù)據(jù)不理想。

最后，本次真實生物披露的數(shù)據(jù)非常有限。

公告中披露的數(shù)據(jù)采用了符合方案集（Per Protocol Set，簡稱PPS），而非全分析集（Full Analysis Set，簡稱FAS）。FAS只能以最小、合理的方法剔除不符合條件者，比如入組后反悔的受試者，但后者可以用更多條件來剔除不合格的受試者數(shù)據(jù)。至于以什么條件剔除，臨床注冊信息顯示可以“根據(jù)研究者的判斷”。

“試驗數(shù)據(jù)為什么沒有在期刊發(fā)表？如果發(fā)文章，就要說明入選病人數(shù)量，PPS選取了多少。如果二者相差很大，業(yè)內專家就不會取信試驗結果。”上述參與臨床試驗的人士指出。

上述臨床研究人士指出，真實生物披露的數(shù)據(jù)太少，全因死亡率、住院率、住院時長、ICU住院率等都未披露，而且該試驗入組的病人感染的毒株類型也未明確。

不過，真實生物提交給CDE審查的報告必須十分詳細，之前設定的觀察指標也要交待清楚。若臨床試驗結果有缺陷，在藥監(jiān)部門的審查下也將無所遁形。因此，多位受訪者對阿茲夫定能否過審都持謹慎態(tài)度。

在海外，阿茲夫定還獲得了巴西、俄羅斯III期臨床批件。

2022年4月27日，中國醫(yī)學科學院學部委員、中國工程院院士蔣建東撰文指出，在新冠肺炎患者體內，阿茲夫定比瑞德西韋報道的藥效要好。服用阿茲夫定后，患者一般3-5天核酸轉陰，用藥大約需要持續(xù)6-7天，對輕癥、重癥患者療效相當，且不受其他治療影響。

阿茲夫定由河南師范大學常俊標教授團隊研制，原本是用于治療艾滋病的雙靶點抑制劑，是國內首款自主知識產權抗艾滋病藥物，于2021年7月獲批上市。阿茲夫定靶向RNA依賴性RNA聚合酶 （RdRp），通過誘導錯誤突變的產生，抑制新冠病毒的復制。該技術路線與君實生物的VV116、默沙東的Molnupiravir相同，國內的藥企中歌禮制藥、科興制藥也選取了同一個靶點。

國內第一個公布三期臨床數(shù)據(jù)的新冠口服藥是君實生物的VV116，該研究的主要終點為“至持續(xù)臨床恢復的時間”，次要研究終點包括“截至第28天發(fā)生COVID-19進展（定義為進展為重度/危重COVID-19或全因死亡）的受試者百分比”等。VV116的臨床試驗也因數(shù)據(jù)不夠詳細、次要終點未達到而受到較多質疑。目前，君實生物尚未提交VV116的上市申請。

——中經網監(jiān)看

標簽： 試驗設計